Trojno negativni rak dojk

Trojno negativni rak dojke je podtip raka dojke, pri katerem tumorske celice nimajo izraženih estrogenskih in progesteronskih receptorjev ter ne kažejo čezmerne izraženosti receptorja HER2. Prav odsotnost teh treh bioloških tarč pomeni, da hormonsko zdravljenje in zdravila, usmerjena proti HER2, pri tej obliki bolezni niso učinkovita.

Ta podtip predstavlja približno 15 % vseh primerov raka dojke. Pogosteje se pojavlja pri mlajših ženskah in pri nosilkah mutacij gena BRCA1. V primerjavi z drugimi oblikami raka dojke je lahko potek bolezni agresivnejši, z večjim tveganjem za zgodnjo ponovitev, zlasti v prvih letih po postavitvi diagnoze.

Zdravljenje trojno negativnega raka dojke temelji na kirurškem posegu, kemoterapiji in v zadnjih letih tudi na imunoterapiji ter nekaterih tarčnih zdravilih v izbranih primerih. Prihajajo pa tudi pomembne novosti v zdravljenju. Zaradi posebnih bioloških značilnosti bolezni je natančna patološka opredelitev ključnega pomena za načrtovanje ustrezne terapije.

Mednarodni dan trojno negativnega raka dojke

Tretji marec je mednarodno prepoznan kot dan ozaveščanja o trojno negativnem raku dojke. Pobudo za ta dan je dala ameriška organizacija bolnikov Fundacija za trojno negativnega raka dojke, z namenom povečati prepoznavnost te specifične in biološko zahtevnejše oblike raka dojke. Datum je bil izbran namerno, s številom tri so želeli poudariti, da gre za trojno negativnega raka.

Cilji dneva so predvsem povečati razumevanje, kaj pomeni »trojno negativni« podtip, opozoriti na posebnosti zdravljenja (ker hormonska terapija in HER2 usmerjena zdravila niso učinkovita), spodbuditi raziskave in razvoj novih terapij ter okrepiti podporo bolnicam in njihovim družinam.

Tretji marec daje prostor tako strokovni javnosti kot bolniškim združenjem in posameznicam, da delijo izkušnje, informacije o kliničnih raziskavah ter pomen zgodnjega odkrivanja. V številnih državah ta dan zaznamujejo z izobraževalnimi dogodki, spletnimi kampanjami in zgodbami bolnic, s čimer želijo zmanjšati občutek izoliranosti ter spodbuditi solidarnost in podporo raziskavam.

Večji je tumor, več pozornosti potrebuje

Pogovarjali smo se z dr. Simono Borštnar, dr. med., specialistko internistične onkologije in interne medicine na Onkološkem inštitutu Ljubljana. Povedala je, da je zdravljenje odvisno od tega, kako hitro raka odkrijejo. »Večinoma je to takrat, podobno kot pri ostalih rakih dojke, ko je še omejen na dojko. Če gre za zelo majhne trojno negativne rake, manjše od pet milimetrov, ki jih lahko odkrijemo v presejalnem programu, jih lahko samo operiramo in jih ne zdravimo dodatno oziroma jih v določenih primerih le še obsevamo. Vendar je takšnih zelo malo. V enem letu so bili na primer odkriti trije,« je pojasnila Borštnarjeva in dodala, da večji je tumor, več pozornosti potrebuje. »Velikost tumorja, pri kateri se zdravljenje zelo spremeni, je dva centimetra. Če je tumor večji od dveh centimetrov ali pa če ima pozitivne pazdušne bezgavke, se takega zdravljenja lotimo s predoperativno kemoterapijo in imunoterapijo, ki jima sledi operacija.«

Kar precejšen delež tumorjev je odkritih, ko so manjši od dveh centimetrov. Kako zdravljenje poteka takrat? »Če so manjši od dveh centimetrov, se jih lotimo najprej z operacijo. Če so manjši od pet milimetrov, je po operaciji in morebitnem obsevanju zdravljenje zaključeno. Pri velikosti 11 do 20 milimetrov obvezno dodamo kemoterapijo. Pri velikosti tumorja od 5 do 10 milimetrov pa se glede zdravljenja odločamo individualno. Tudi tumorji te velikosti so zelo redki. Če je bolnica starejša in je v slabši kondiciji ter z zelo dobrimi ostalimi lastnostmi trojno negativnega raka, kemoterapijo prav tako izpustimo, v drugih primerih pa jo raje uvedemo,« še pove Borštnarjeva.

Zdravljenje agresivnejših rakov

Več kot polovica trojno negativnih rakov je večjih od dveh centimetrov, saj je ta rak agresivnejši in dokaj hitro raste. Te rake najprej zdravijo s predoperativno kemoterapijo, ki ji dodajo imunoterapijo. Naša sogovornica poudari, da je trojno negativni rak edini podtip raka dojke, ki ga zdravijo z imunoterapijo.

»Ta rak ima namreč večji mutageni potencial in ima ugodnejše mikrookolje za imunoterapijo.«

Kako poteka zdravljenje v primeru večjega tumorja?

»Bolnice prejmejo osem ciklusov kemoterapije v kombinaciji z osmimi aplikacijami imunoterapije. Po protokolih, ki jim sledimo, se kemoterapija na polovici zdravljenja zamenja: najprej zdravimo s taksani in karboplatinom, sledijo štirje ciklusi zdravljenja z antraciklini. Nato sledi operacija. Najpomembnejši del, ki napoveduje izid zdravljenja in tudi narekuje potek nadaljnjega zdravljenja, pa je to, kaj smo dosegli z neadjuvantnim (predoperativnim) zdravljenjem. Pri 65 % bolnic dosežemo, da tumor popolnoma izgine, kar imenujemo patološka kompletna remisija. To pomeni, da v delu dojke, kjer je ležal tumor, patolog ne najde več rakavih celic. Če smo dosegli patološko kompletno remisijo, potem to daje dober obet, da ne bo prišlo do ponovitve raka. Obstaja velika verjetnost, da je bolnica ozdravljena. Zdravljenje nadaljujemo z obsevanjem, če je bila dojka odstranjena oziroma so bile pozitivne pazdušne bezgavke, in dodatno še z osmimi ciklusi imunoterapije. Veliko strokovnjakov meni, da pri patološki kompletni remisiji pooperativni del imunoterapije ni potreben, a nam to nalagajo smernice. Trenutno potekata dve študiji, ki te bolnice randomizirata na prejemanje imunoterapije in brez prejemanja imunoterapije. Prepričana sem, da med njimi ne bo razlike.«

Individualizirano zdravljenje

V določenih primerih pa tumor ne izgine popolnoma. Kako ravnajo takrat? »Ko tumor ni v celoti odstranjen, to se zgodi pri približno 35 % bolnic, je napoved bolezni slabša in nas sili v stopnjevanje zdravljenja. Če ima bolnica dokazano mutacijo genov BRCA, potem poleg imunoterapije še eno leto prejema zaviralce PARP – olaparib. Če ta mutacija ni dokazana, dobi osem ciklusov kemoterapije s kapecitabinom.«

Borštnarjeva še pove, da se rak, kadar patološko kompletna remisija ni dosežena, v 50 % žal ponovi, kar pomeni, da je napoved razmeroma slaba. »Večina študij zdaj gre v smeri iskanja možnosti, kako v teh primerih stopnjevati zdravljenje. K temu so prispevali tudi imunologi z Medicinske fakultete v Ljubljani in Fakultete za farmacijo v Ljubljani, ki so skupaj z onkologi izdelali protokol zdravljenja z imunoterapijo z imunohibridomi. Gre za individualizirano zdravilo, ki se pripravi za vsakega bolnika posebej. Tumorski antigeni, ki ostanejo po obsevanju tumorja v ostanku tumorja, se združijo z dendritičnimi celicami (vrsta imunskih celic v telesu), in tako dobimo imunohibridom. To je napredno celično zdravilo oziroma vakcina, s katero bi bolnico ob koncu standardnega zdravljenja cepili in morda s tem lahko dosegli zmanjšanje tveganja za ponovitev bolezni. Podobno zdravilo je že preskušeno pri bolnikih z rakom prostate, je razmeroma varno z zelo malo neželenimi učinki in zato bi naše bolnice z njim lahko samo pridobile, zelo malo možnosti je za razvoj resnejših zapletov,« poudarja Borštnarjeva.

Če se bolezen ponovi

Če pride do ponovitve bolezni, je napoved slabša. Pa vendar tudi tu nismo več »bosi«, optimistično zatrdi naša sogovornica. »Dolgo časa je bila v teh primerih na voljo le kemoterapija, zdaj pa lahko uporabimo imunoterapijo, in sicer v primerih, ko dokažemo pozitiven imunski status. Na voljo so tudi nova zdravila iz skupine zdravil konjugatov monoklonskih protiteles in citostatika. Pri bolnicah, kjer je nizko izražen status HER2 (so še vedno HER2 negativne), pa lahko uporabimo konjugat trastuzumaba s citostatikom trastuzumab derukstekan. Dobro se je pokazal tudi drugi konjugat datopotamab – pravkar smo vložili prošnjo za sočutno uporabo tega zdravila, saj pri Evropski agenciji za zdravila še ni registrirano, študija pa je že končana.«

Borštnarjeva še pove, da ima kar tretjina bolnic s trojno negativnimi raki mutacijo v genih BRCA 1 in BRCA 2. Te bolnice so kandidatke za zdravljenje z zaviralcema PARP olaparibom in talazoparibom.

Po mnenju naše sogovornice je ob zgodaj odkritem raku in ustreznem zdravljenju napoved trojno negativnega raka dojke enako dobra kot pri hormonsko odvisnih rakih. Največjo težavo pri zdravljenju trojno negativnega raka pa predstavljajo zasevki v možganih, saj v tem primeru ni učinkovitih zdravil, nekoliko bolje je pri HER2 pozitivnem raku. »Možna je sicer operacija metastaze ali pa določeno obsevanje, vendar je metastaz običajno več in je težko vse odstraniti.«

Borštnarjeva za konec omeni novo kombinacijo zdravil, ki še ni registrirana. Gre za kombinacijo imunoterapije in konjugatorjev monoklonskih protiteles in citostatikov. Ta kombinacija se bo pozneje najverjetneje začela uporabljati že v neadjuvantnem zdravljenju, če se bo izkazalo, da je zdravljenje z njo še uspešnejše od trenutno uporabljenih zdravil.

ABC

A Velikost tumorja, pri kateri se zdravljenje zelo spremeni, je dva centimetra.

B Trojno negativni rak je edini podtip raka dojke, ki ga zdravijo z imunoterapijo.

C Ko tumor z operacijo ni v celoti odstranjen, je potrebno stopnjevanje zdravljenja.